至Nature：“绘”出一条长寿路

Nature：“绘”出一条长寿路

(图片来源于百度)

【中国化工仪器网 实验室动态】了解细胞营养感应和平衡如何影响生物体的寿命，癌症和退化性疾病的易感性在临床上有重要意义，但在学术研究上有1定困难。前后在线虫和果蝇中，科学家发现通过下降胰岛素和胰岛素样生长因子信号(IIS)，增加转录因子FOXO的活性，可以避免细胞损伤和老化。近发表在Cell杂志的1篇研究中，Slack和他的同事表明，对果蝇的IIS接头蛋白选择性突变，打乱两大IIS途径之1 R采取微机控制的压力实验机AS-ERK或PI3K-AKT信号途径，可以延长果蝇的寿命。他们还发现，抑制ERK信号能激活转录遏制蛋白AOP，使人惊奇地是，到达的延长寿命的效果丝绝不亚于抑制PI3K而激活FOXO进程带来的作用。这1发现可能用于延长寿命的新靶标，特别是希望能对大家有所帮助斟酌到PI3K抑制带来的不良作用，包括代谢的失调，生长的下降和不育。

从临床角度来看，下降IIS通路延长寿命与胰岛素抵抗是两回事。胰岛素抵抗致使代谢综合征 糖尿病、高血压和肥胖的组合。常见的误解是，增加循环中的胰岛素水平以克服胰岛素抵抗是1个并用白油作脱模剂;健康方法。虽然提高循环中胰岛素水平可预防高血糖，延缓2型糖尿病进展，但高胰岛素与肥胖、异常脂质水平和血汗管疾病脱不了干系。另外，慢性高胰岛素或长时间胰岛素医治会抑制细胞自噬，从而致使组织修复和保护延缓。如何在高糖饮食和胰岛素抵抗情况降落低IIS信号，以实现安全的长寿是1个具有挑战性的困难。

果蝇是经常使用于研究IIS通路与寿命之间关系的动物模型，由于它具有短生命周期，并且基因编码的ISS成份大多是单拷贝。不过，将果蝇身上视察到的发现套用或翻译到其他生物体就比较辣手，由于人类和其他动物的IIS通路包括了两个同源受体(InsR和IGF1R)，3或4个衔接蛋白(IRS1，IRS2，啮齿动物的IRS3，和IRS4)和MAPK，PI3K，ATK和FOXO家庭中的几个效应蛋白。编码IGF1R基因和FOXO3A基因的1些变体体已发现与人类的长寿相干， 但是InsR或IGF1R功能完全丧失对小鼠和人是致命的。另外小鼠脂肪组织InsR的沉默能带来寿命延长，类似于在大脑中沉默IGF1R。因此，哺乳动物通过调理IIS而增加寿命的效果仿佛是有组织特异性的。

得了拉伦综合征(1种侏儒症)的患者有自然生长激素受体的丢失，伴随肥胖、低胰岛素和IGF1水平，和糖尿病或癌症的病发率的减低。值得注意的是，沉默生长激素受体的小鼠跟拉伦综合症患者有着类似的临床特点，并且是诸多实验室小鼠品系中长寿的。 明显，在副作用少可能的情况下，了解组织特异的IIS下降如何调理寿命必要性。

下降ISS面临的主要问题是抑制PI3K途径带来的相干代谢和生长的失调的风险。虽然如此，研究ISS与衰老可能会帮助更好地理解PI3K途径中哪些蛋白质亚型合适作为目标并优化相干抑制剂。Slack等人就发现暴露果蝇于目前用于医治癌症的小份子trametinib，能到达寿命延长的效果，类似抑制PI3K途径。Trametinib的工作原理是通过抑制蛋白激酶MEK，到达抑制ISS通路的ERK分支的效果。

作者还表明了抑制ERK和抑制PI3K对果蝇寿命的延长效果不能叠加，这表明这两个途径可能会共同作用1些调理寿命的基因表达。ERK的抑制激活AOP，而抑制PI3K激活FOXO，两个转录因子得却结合同1群基因，但具体那些能控制寿命却还位置。另外，FOXO通过是转录激活因子，而AOP是1个抑制因子，能够压抑另外一个因子-PNT的活性。有趣的是，FOXO和PNT的共激活带来的有害影响可以由AOP消减，表明AOP和FOXO之间的串连关系可能会调理延长寿命常见基因。

撇开克服抑制PI3K的副作用，我们也需要斟酌抑制ERK是不是会有不良影响。ERK属于MAPK酶家族，其介导细胞对广泛胞外影响作用下的细胞生长，分化和存活反应。虽然MEK抑制剂已显示出改良的葡萄糖耐受的效果，不过到底那些组织受益还不够明确。我们还需要进1步努力验证ERK信号分支的抑制是对延长寿命是1个可行的策略。

对制定延长寿命的医疗方法的工作依然在延续，不过限制热量摄取依然是着名的增加酵母、线虫、果蝇、老鼠和灵长类动物寿命的方法。热量限制可减少年龄相干疾病，包括肥胖症、胰岛素抵抗、2型糖尿病、血汗管疾病和癌症的进展。但难以长时间使用，并在未经监视或过度情况下，可能致使危险; 另外，其对人类的寿命有益还未经证实。近的研究表明，通过间歇空腹到达热量限制的办法可以对人产生健康好处并延长小鼠的寿命。

这两种方法都可以增加胰岛素的敏感性，下降胰岛素和IGF1的循环浓度，并因此下降IIS。现今有1些医疗策略，例如使用药物雷帕霉素抑制酶TOR，抗糖尿病药物阿卡波糖摹拟热量限制，或抑制ERK信号，可以被利用来研究热量限制的份子机制。而在现今营养在121℃±2℃下保持30min多余的情况下减少IIS会是未来研究的1个重要领域。